琥珀酰化作为一种新型翻译后修饰，在代谢调控、肿瘤免疫治疗等领域展现出巨大潜力。近年来，研究热度持续攀升，成为生命科学领域的热点之一。如中南大学陈翔团队揭示琥珀酰化修饰在黑色素瘤免疫治疗中的关键作用，为破解免疫治疗耐药提供了全新视角。琥珀酰化修饰在疾病治疗、药物研发及精准医疗中的应用前景广阔，有望为多种疾病的治疗提供新策略。本期我们将着详细为大家介绍琥珀酰化过程及其功能。
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琥珀酰化修饰
赖氨酸琥珀酰化（Lysine succinylation，Ksucc）于2011年首次报道，相比于甲基化和乙酰化，琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质结构与功能改变（Zhihong Zhang et al.2011）。琥珀酰化是指琥珀酰基团通过供体与底物蛋白的赖氨酸残基发生共价结合，这一过程可以是酶促的或非酶促的。此外，目前琥珀酰化修饰水平主要由琥珀酰供体、琥珀酰转移酶和脱琥珀酰化酶调控。在非酶促反应中，琥珀酰供体琥珀酰辅酶A参与了蛋白质赖氨酸残基共价结合琥珀酰化修饰过程。酶促反应中一些琥珀酰转移酶，如KAT2A、HAT1、a-KGDHC和CPT1A可催化细胞内的赖氨酸琥珀酰化。琥珀酰化修饰动态平衡还依赖于脱琥珀酰化酶CobB、ScCobB2和SIRT5/7实现脱琥珀酰化。
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酶和非酶赖氨酸琥珀酰化过程（Guo Zhao et al，2023）
02财盛证券
琥珀酰化功能
赖氨酸琥珀酰化影响多种细胞功能，包括线粒体代谢、转录和DNA损伤修复，在肿瘤细胞复杂的代谢过程中起着重要作用（Rui Shen et al,2023）。研究表明赖氨酸琥珀酰化可以调节线粒体功能，在酮酸代谢和辅酶代谢中发挥重要作用。组蛋白琥珀酰化通过降低DNA与组蛋白之间的亲和力，从而减少核小体和染色体的稳定性，在基因表达中发挥重要作用。SIRT5可介导P53 K120位点去琥珀酰化，从而抑制P53激活，而P53在调节DNA修复和细胞凋亡中起重要作用。
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赖氨酸琥珀酰化调控多种生物体生理和病理过程（Guo Zhao et al,2023）
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迈维代谢琥珀酰化蛋白组
琥珀酰化在医学研究中具有重要意义财盛证券，如参与肿瘤细胞代谢重编程，琥珀酰化相关蛋白可作为癌症诊断和预后的生物标志物，展现出潜在的临床应用前景。为满足科研需求，迈维代谢特建立琥珀酰化蛋白组平台，该平台基于先进质谱仪Orbtrap Astral确保灵敏度和高通量，并通过长梯度检测有效保证修饰肽段覆盖深度，单个项目琥珀酰化位点检出可高达7000。
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应用案例
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文章一
肿瘤经历代谢重编程以满足恶性生长所需的能量、合成和氧化还原需求，通常表现为糖酵解增加和乳酸生成增多。然而，线粒体代谢在肿瘤免疫中的作用仍不清楚。2025年3月，中南大学陈翔教授团队在Nature Genetics发表文章 “Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma”。研究整合了空间转录组学、转录组学和蛋白质组学，揭示了代谢物琥珀酰辅酶A与肿瘤免疫之间的密切联系。提高琥珀酰辅酶A水平可增强T细胞介导的肿瘤消除作用。机制上，增加琥珀酰转移酶CPT1A，可催化PD-L1 129位点赖氨酸（K129）琥珀酰化，诱导PD-L1经晚期内体-溶酶体途径降解，增强抗肿瘤活性。临床研究显示，PD-L1和CPT1A可能是预测治疗效果的潜在生物标志物。
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文章二
随着年龄增长，骨骼肌功下降不仅会影响身体能力，还会增加老年人代谢紊乱风险，且线粒体功能障碍引起的代谢障碍是骨骼肌衰老的常见伴随物。然而，灵长类动物骨骼肌衰老背后的分子机制仍未得到充分探索。2025年3月，中科院动物所刘光慧等团队在Nature Metabolism发表文章“SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1”。本研究通过蛋白组、互作蛋白组、琥珀酰化实验表明，SIRT5使TBK1蛋白137 位点去琥珀酰化，从而促进TBK1去磷酸化，进而抑制下游炎症途径，发挥抗炎和保护骨骼肌的作用。在雄性小鼠中使用SIRT5慢病毒载体进行骨骼肌基因治疗可增强身体表现并减轻与年龄相关的肌肉功能障碍。这项研究阐明骨骼肌衰老分子基础，并提出年龄相关骨骼肌变性治疗靶点SIRT5 - TBK1途径。
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文章三
胆管癌是第二大最常见原发性肝恶性肿瘤，以其侵袭性和严峻的预后而闻名。尽管化学疗法是胆管癌标准一线治疗方法，但耐药仍然是一个挑战，迫切需要更深入了解调节胆管癌进展并使其对化疗敏感的分子途径。2025年4月，哈尔滨医科大学刘连新教授团队于Nature Communications发表文章“Cholangiocarcinoma PDHA1 succinylation suppresses macrophage antigen presentation via alpha-ketoglutaric acid accumulation”，从翻译后修饰角度阐明通过抑制胆管癌患者琥珀酰化使化疗方案敏感的可能性。组学分析表明，三羧酸循环关键酶PDHA1蛋白 83位点赖氨酸琥珀酰化通过改变PDH酶活性调节代谢通量，并导致α-酮戊二酸在肿瘤微环境中积累。该过程激活巨噬细胞OXGR1受体，触发MAPK信号传导并抑制MHC - II抗原呈递，从而促进免疫逃逸和肿瘤进展。此外，用CPI - 613抑制PDHA1琥珀酰化可增强吉西他滨和顺铂的功效，靶向PDHA1琥珀酰化可能是改善胆管癌治疗结果有希望的策略。
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